胶质母细胞瘤 （GBM） 仍然是成人中最具侵袭性和致命性的脑肿瘤，对患者的生存构成重大挑战。本文综述对GBM的分子和遗传学进行了全面探索，重点关注关键的致癌驱动因素，如表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和PI3K/AKT/mTOR通路，它们对肿瘤发生和进展至关重要。我们深入研究表观遗传改变（包括 DNA 甲基化和组蛋白修饰）在驱动治疗耐药性和肿瘤进化中的作用。肿瘤微环境以其在免疫逃避中的关键作用而闻名，肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞和调节性 T 细胞创造了维持 GBM 生长的免疫抑制生态位。免疫疗法、溶瘤病毒疗法、基于细胞外囊泡的方法和非编码 RNA 干预措施等新兴疗法被认为是破坏 GBM 发病机制的有前途的途径。讨论了精准医学和创新技术的进步，包括电场疗法和局部区域治疗，因为它们在克服血液脑屏障和治疗耐药性的潜力方面。此外，本综述强调了代谢重编程，特别是缺氧驱动的适应和脂质代谢的改变，在促进 GBM 进展和影响治疗反应方面的重要性。还强调了神经胶质瘤干细胞在肿瘤复发和耐药性中的作用，强调了靶向治疗方法的必要性。通过整合分子靶向、免疫能量学和技术进步，本综述概述了改善 GBM 治疗结果的多学科框架。最终，遗传、代谢和基于免疫的策略的融合为GBM管理提供了变革潜力，为提高患者生存率和生活质量铺平了道路。

髓样细胞上表达的触发受体2（TREM 2）在神经退行性疾病中的脑小胶质细胞功能中起重要作用，但TREM 2在GBM TME中的作用尚未被研究。在这里，我们发现TREM 2在骨髓亚群中高度表达，包括人类和小鼠GBM肿瘤中的巨噬细胞和小胶质细胞，并且TREM 2高表达与GBM患者的不良预后相关。人巨噬细胞和小鼠骨髓细胞中的TREM 2功能丧失增加了干扰素-γ诱导的免疫活化、促炎性极化和杀肿瘤能力。在原位小鼠GBM模型中，具有慢性和急性Trem 2功能丧失的小鼠表现出肿瘤生长减少和存活增加。Trem 2抑制重编程骨髓表型并增加TME中的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）+CD 8 + T细胞。最后，Trem 2缺陷增强了抗PD-1治疗的有效性，这可能代表了GBM患者的治疗策略。

中性粒细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞类型之一，并且与多种癌症类型的不良结果有关。然而，尽管越来越多的证据表明它们在肿瘤进展中的作用，但针对中性粒细胞的治疗策略直到最近才受到关注，并且范围仍然有限。这可能是由于在癌症中发现的不同中性粒细胞亚型数量不断增加，并且对这些亚群影响肿瘤进展和免疫逃逸的机制的了解有限。在本综述中，我们讨论了中性粒细胞亚型（包括具有抗肿瘤活性的亚型）的谱图，以及它们向肿瘤抑制表型极化的可能性。我们探索中性粒细胞调节癌症进展的分子途径和效应功能，重点是确定可处理的治疗靶点。最后，我们研究了旨在调节中性粒细胞谱系的新兴临床试验，并考虑了它们对患者预后的影响。

氨基酸代谢对细胞存活至关重要，而副产物氨是有毒的，会损害细胞寿命。在这里，我们表明，CD 8+记忆T细胞（TM）动员氨甲酰磷酸（CP）代谢途径，以清除氨，从而促进记忆的发展。TM细胞使用β-羟基丁酰化来上调CP合成酶1（CPS1）并触发CP代谢级联反应以在胞质溶胶中形成精氨酸。然后，这种胞质精氨酸被转运到线粒体中，在线粒体中被精氨酸酶2分裂为尿素和鸟氨酸。胞质精氨酸也可通过一氧化氮合酶转化为一氧化氮和瓜氨酸。因此，尿素和瓜氨酸循环都被CD 8 + T细胞用来清除氨并使记忆发育成为可能。这种氨清除机制可能是靶向的，以改善T细胞为基础的癌症治疗。

由于其结构和信号作用，脂质是癌细胞的重要组成部分。为了满足代谢需求，许多癌症摄取细胞外脂质;然而，这些脂质如何促进癌症生长和进展仍然知之甚少。在这里，使用功能遗传筛选，我们确定脂蛋白的摄取-循环中脂质转运的主要机制-作为癌症中铁凋亡敏感性的关键决定因素。脂蛋白补充剂可有效抑制各种癌症类型的铁凋亡，主要是通过递送α-生育酚（α-toc），这是人体脂蛋白中最丰富的维生素E形式。从机制上讲，癌细胞通过依赖于与细胞表面蛋白聚糖连接的硫酸化糖胺聚糖（GAG）的途径摄取脂蛋白。破坏GAG生物合成或急性降解表面GAG会降低脂蛋白摄取，使癌细胞对铁凋亡敏感，并损害小鼠肿瘤生长。值得注意的是，与正常肾组织相比，人类肾透明细胞癌（一种富含脂质的恶性肿瘤）硫酸软骨素水平升高，脂蛋白衍生的α-toc增加。总之，我们的研究确立了脂蛋白摄取作为癌症中关键的抗铁蛋白代谢机制，并暗示GAG生物合成为治疗靶点。

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是一种致命的脑肿瘤，它需要大量的游离脂肪酸（FA）来促进细胞生长。但癌症如何避免脂毒性尚不清楚。在这里，我们确定GBM上调二酰基甘油酰基转移酶1（DGAT 1），将多余的脂肪酸储存到甘油三酯和脂滴中。抑制DGAT 1破坏脂质体内平衡，导致过量的FA进入线粒体进行氧化，导致产生高水平的活性氧（ROS）、线粒体损伤、细胞色素c释放和细胞凋亡。加入N-乙酰半胱氨酸或抑制FA穿梭进入线粒体可降低DGAT 1抑制引起的ROS和细胞死亡。在异种移植模型中，靶向DGAT 1的Weshow阻断了脂滴的形成，诱导了肿瘤细胞凋亡，并显著抑制了GBM的生长。总之，我们的研究表明，DGAT1上调保护GBM免受氧化损伤，并通过促进过量脂肪酸的储存来维持脂质稳态。靶向DGAT 1可能是GBM的一种有前途的治疗方法。

树突状细胞（DC）启动和持续的癌症免疫周期对于有效的内源性和治疗动员的抗肿瘤T细胞应答是必不可少的。这需要携带抗原的DC从肿瘤微环境（TME）持续迁移到肿瘤引流淋巴结（tdLN）。在这里，通过对人类和小鼠肿瘤的纵向分析，我们观察到在肿瘤进展期间tdLN中迁移性常规DC（mig-cDC）的进行性减少。这种下降损害了肿瘤特异性T细胞引发和随后的T细胞供应到TME。使用全基因组体内CRISPR筛选，我们鉴定了磷酸二酯酶5（PDE 5）及其底物环磷酸鸟苷（cGMP）作为DC迁移的关键调节剂。晚期肿瘤破坏了DC中的cGMP合成以降低其运动性，而PDE 5扰动保留了cGMP池以恢复DC迁移。从机制上讲，环鸟苷酸通过Rho相关因子增强肌球蛋白-II活性，扩展了环鸟苷酸调节的阿米巴从网柄菌迁移到哺乳动物免疫细胞的范式。使用西地那非对PDE 5的药理学抑制恢复了mig-cDC向晚期tdLN的归巢，并以DC依赖性方式维持抗肿瘤免疫。我们的研究结果将基本的DC间质运动与抗肿瘤免疫联系起来，揭示了其在混乱的TME中的破坏促进了免疫逃避，并且其增强为DC中心的免疫治疗提供了一个有希望的方向。

H3K9三甲基化（H3K9me3）的维持涉及异染色质蛋白1（HP1）识别已有的修饰，招募甲基转移酶SUV39H1对相邻新掺入的组蛋白进行甲基化，从而建立正反馈回路。然而，如何限制这种正反馈以维持H3K9me3的稳态在很大程度上仍不清楚。在这里，我们进行了无偏倚的全基因组CRISPR - Cas9筛选，确定了CUL5ASB7 E3泛素连接酶是H3K9me3的负调控因子。ASB7被HP1招募到异染色质区域，并促进SUV39H1的降解。在有丝分裂期间，细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）使ASB7磷酸化，阻止其与SUV39H1相互作用，导致SUV39H1稳定和H3K9me3的恢复。我们的研究结果揭示了一个涉及HP1、SUV39H1和ASB7的动态调控回路，该回路控制着H3K9me3的稳态，从而确保表观遗传信息的忠实传递并防止异染色质过度形成。

限制饮食，在很多研究中都已经被证明可以减轻肾脏疾病减轻高血糖高血脂以及心脑血管疾病并且还可以减少神经退行性疾病的发生。限制饮食已经被发现，可以通过调节氨基酸的水平葡萄糖的水平以及s腺苷甲硫氨酸的水平去激活AMPK通路以及抑制mTOR通路。从而起到增强蛋白水解，增强自噬和免疫，促进DNA修复以及干细胞再生等作用。